題為 《Conserved moonlighting protein pyruvate dehydrogenase induces robust protection against Staphylococcus aureus infection》 的論文，于2024年8月26日發(fā)表在 《PNAS》（美國國家科學(xué)院院刊） 上。這項(xiàng)研究為開發(fā)金黃色葡萄球菌疫苗提供了前景的新方向。其核心發(fā)現(xiàn)的梳理：

核心發(fā)現(xiàn)：一款突破性的疫苗候選物

開發(fā)有效金黃色葡萄球菌疫苗的嘗試多年來屢屢受挫，包括輝瑞公司的多抗原疫苗在2019年因無效而終止試驗(yàn)。該研究另辟蹊徑，將目光鎖定在一種名為丙酮酸脫氫酶復(fù)合物E2亞基（PDHC） 的“兼職蛋白"上。

保護(hù)機(jī)制：多重優(yōu)勢

研究揭示了PDHC作為疫苗候選物的幾項(xiàng)關(guān)鍵優(yōu)勢：

1.高度保守性：PDHC蛋白在超過99% 的金黃色葡萄球菌菌株（包括各種臨床分離株）中序列高度一致，使其能提供廣譜保護(hù)，理論上不依賴菌株的血清型。同時(shí)，它與人體的PDHC蛋白序列一致性僅約20%，且免疫后產(chǎn)生的抗體不與人體細(xì)胞結(jié)合，顯示出良好的安全性。

2.雙重免疫應(yīng)答：PDHC疫苗能在小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)強(qiáng)烈的體液免疫（產(chǎn)生特異性抗體）和細(xì)胞免疫反應(yīng)。

3.關(guān)鍵作用機(jī)制：研究發(fā)現(xiàn)，該疫苗誘導(dǎo)的全身性保護(hù)性免疫主要依賴于γδ T細(xì)胞，而非傳統(tǒng)認(rèn)為的抗體。在小鼠模型中，即使缺乏成熟B細(xì)胞（無法產(chǎn)生抗體），接種PDHC疫苗后仍能獲得顯著保護(hù)。

4.突破免疫印跡：一個(gè)阻礙疫苗研發(fā)的難題是，預(yù)先接觸過金黃色葡萄球菌可能導(dǎo)致免疫系統(tǒng)產(chǎn)生“印記"，降低后續(xù)疫苗效果。而研究表明，PDHC疫苗在曾感染過該菌的小鼠中依然有效，這可能是由于PDHC屬于“次顯性抗原"，能繞開已有的免疫記憶。

實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證：多模型證實(shí)有效

PDHC疫苗在多種動(dòng)物感染模型中均表現(xiàn)出強(qiáng)效保護(hù)力：

•血流感染模型：接種疫苗后，小鼠在致死劑量金黃色葡萄球菌挑戰(zhàn)下的存活率達(dá)到80%-90%，而未接種小鼠在3天內(nèi)全部死亡。

•腹膜炎模型：同樣，90% 的接種小鼠在挑戰(zhàn)后存活。

•皮膚感染模型：接種疫苗顯著減小了小鼠的皮膚膿腫面積和壞死程度。

•細(xì)菌清除：在亞致死劑量挑戰(zhàn)下，接種小鼠多個(gè)器官（血液、脾、腎、肺）的細(xì)菌載量顯著降低，其中肺部的細(xì)菌數(shù)量減少了66.4倍。

總之，PDHC作為一種新型抗原，通過激活γδ T細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞免疫，克服了傳統(tǒng)疫苗的局限，在臨床前模型中展現(xiàn)了對耐藥菌株的有效防護(hù)和解決既往免疫印跡問題的潛力。

ClodronateLiposomes氯膦酸脂質(zhì)體清除小鼠金黃色葡萄球菌感染模型巨噬細(xì)胞方案

巨噬細(xì)胞清除實(shí)驗(yàn)：
為清除巨噬細(xì)胞，在金黃色葡萄球菌攻擊前2天，以每10克小鼠體重注射100 µL的劑量，通過靜脈注射給予小鼠Clodronate Liposomes氯膦酸脂質(zhì)體（Liposoma,CP-005-005）懸液。對照組則給予同等劑量的對照脂質(zhì)體。

巨噬細(xì)胞是機(jī)體抵御金黃色葡萄球菌的第一道防線，通過吞噬作用幫助阻止其侵入宿主組織。為探究巨噬細(xì)胞在PDHC誘導(dǎo)的保護(hù)性免疫中的作用，我們使用氯膦酸脂質(zhì)體清除PDHC免疫后的野生型小鼠體內(nèi)的巨噬細(xì)胞（圖2N）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞清除后，PDHC免疫所提供的保護(hù)被消除，所有小鼠在細(xì)菌攻擊后7天內(nèi)均死亡（圖2P及附錄圖S8）。這突顯了巨噬細(xì)胞在PDHC誘導(dǎo)的金黃色葡萄球菌清除過程中發(fā)揮作用。