2026年8月28日，IRCCS Marco De Giovanni、Matteo Iannacone通訊在Science Immunology發(fā)表論文“Platelet-derived serotonin drives age-related lung pathology in SARS-CoV-2 infection"。

該研究利用年齡依賴性重癥CoV小鼠模型，系統(tǒng)探討了血小板來源的血清素在SARS-CoV-2感染后肺部病理中的作用。中年小鼠與年輕小鼠在感染相同劑量的小鼠適應(yīng)株SARS-CoV-2后呈現(xiàn)截然不同的臨床表型，中年小鼠出現(xiàn)顯著的體重下降、氣道阻力指標(biāo)升高及肺組織透明膜形成和血栓沉積，而年輕小鼠基本無癥狀。這種年齡相關(guān)的疾病嚴(yán)重程度差異無法用病毒載量或適應(yīng)性免疫應(yīng)答的差異充分解釋，中年小鼠肺內(nèi)病毒滴度僅輕度升高，T細(xì)胞活化水平和細(xì)胞因子產(chǎn)生與年輕小鼠相當(dāng)。

作者將研究焦點(diǎn)轉(zhuǎn)向血小板功能。結(jié)果顯示，中年小鼠血小板計(jì)數(shù)升高，且在PAR4激活肽、花生四烯酸和二磷酸腺苷刺激后表現(xiàn)出更強(qiáng)的P選擇素暴露和聚集能力。肺組織免疫熒光證實(shí)中年感染小鼠肺微血管內(nèi)存在大量血小板聚集和纖維蛋白沉積。通過Emfret抗GPIbα抗體清除循環(huán)血小板后，中年小鼠的體重下降和肺功能損傷均顯著減輕，肺內(nèi)纖維蛋白沉積幾乎消失，而病毒載量和免疫細(xì)胞組成無顯著變化。阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的雙重抗血小板治療同樣改善了肺功能并減少纖維蛋白沉積，但單藥治療無效，提示需要足夠強(qiáng)度的血小板激活抑制才能產(chǎn)生保護(hù)效應(yīng)。

機(jī)制層面，作者發(fā)現(xiàn)中年小鼠和老年健康供者血小板在激動(dòng)劑刺激后釋放血清素的能力顯著增強(qiáng)，而血小板內(nèi)血清素含量、SERT表達(dá)及血漿血清素水平在年齡組間無顯著差異。通過三周Fluoxetine預(yù)處理以耗竭血小板血清素后，中年感染小鼠的血小板激活和聚集明顯受抑，體重下降和肺功能損傷均得到顯著改善，肺內(nèi)血小板聚集和纖維蛋白沉積幾乎消失。Fluoxetine的保護(hù)效應(yīng)在缺乏單核細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、中性粒細(xì)胞或淋巴細(xì)胞的多種免疫缺陷模型中均得以保留，表明該效應(yīng)依賴于血小板內(nèi)在機(jī)制而非免疫調(diào)節(jié)。此外，5-HT2A受體拮抗劑酮色林無論預(yù)防性還是治療性給藥，均能減輕中年小鼠的疾病嚴(yán)重程度并改善肺功能。

為直接證實(shí)血小板來源血清素的因果作用，作者構(gòu)建了骨髓嵌合小鼠，利用hGPIbα轉(zhuǎn)基因與Sert敲除小鼠的混合骨髓重建，再以Emfret抗hGPIbα抗體R300選擇性清除Sert充足的血小板，從而獲得循環(huán)血小板特異性Sert缺陷的小鼠。這些小鼠在感染后表現(xiàn)出更輕的體重下降和更好的肺功能，血小板P選擇素暴露減少，肺內(nèi)纖維蛋白沉積顯著降低，病毒復(fù)制不受影響。血清素通過與ADP共刺激可恢復(fù)Sert缺陷血小板的激活水平，進(jìn)一步確認(rèn)了血清素在血小板高反應(yīng)性中的放大作用。

在血栓形成下游，作者發(fā)現(xiàn)中年小鼠血小板中膜聯(lián)蛋白V陽性的促凝血小板比例升高，而Fluoxetine處理可降低該比例。人富血小板血漿中，血清素與ADP共刺激顯著增強(qiáng)凝血酶生成峰值。使用直接凝血酶抑制劑阿加曲班阻斷纖維蛋白形成后，中年感染小鼠的肺纖維蛋白沉積減少，體重下降減輕，肺功能得到保護(hù)，且病毒載量無變化。這一系列結(jié)果表明，血小板來源的血清素通過放大血小板促凝活性，促進(jìn)纖維蛋白在肺微血管內(nèi)的沉積，從而驅(qū)動(dòng)年齡相關(guān)的呼吸功能障礙。

該研究進(jìn)一步明確了血清素-纖維蛋白軸在CoV相關(guān)凝血病中的關(guān)鍵地位。與肝素不同，阿加曲班能夠直接抑制已與血凝塊結(jié)合的凝血酶，這可能解釋了肝素僅對(duì)非重癥患者獲益而阿加曲班在已形成富纖維蛋白血栓的重癥狀態(tài)下具有潛在優(yōu)勢。研究結(jié)果也為觀察性研究中SSRI使用者CoV嚴(yán)重程度降低的臨床現(xiàn)象提供了機(jī)制解釋，并提示5-HT2A受體阻斷可能作為快速起效的替代策略?？傮w而言，該研究確立了血小板來源血清素作為連接衰老與SARS-CoV-2感染后肺功能障礙的關(guān)鍵分子通路，為老年高危人群的精準(zhǔn)抗栓治療提供了新的潛在靶點(diǎn)。