Highlights（研究亮點）

• ABO2203 是一種mRNA-LNP，編碼CD19×CD3 T細胞銜接器，用于B細胞清除

• ABO2203 在小鼠中誘導(dǎo)B細胞清除，同時細胞因子釋放減弱

• ABO2203 在三名難治性ITP患者中實現(xiàn)快速的B細胞清除

• 三名患者均出現(xiàn)持久血小板恢復(fù)，且無嚴重毒性

Summary（摘要）

盡管 T 細胞銜接器（TCE）和嵌合抗原受體（CAR）-T 細胞療法在 B 細胞清除方面展現(xiàn)出臨床前景，但在安全性、療效和持久性方面仍存在挑戰(zhàn)。ABO2203 是一種脂質(zhì)納米顆粒（LNP）配方的信使 RNA（mRNA），編碼靶向 CD19 的 TCE。在轉(zhuǎn)基因小鼠中，與 TCE 蛋白相比，ABO2203 誘導(dǎo)了B 細胞清除，同時細胞因子釋放減弱。在一項涉及三名難治性繼發(fā)性免疫性血小板減少癥患者的人體研究中，ABO2203 實現(xiàn)了快速的外周 B 細胞清除，并在骨髓中維持持久清除。患者在 6 個月隨訪期內(nèi)表現(xiàn)出持久血小板恢復(fù)、血清學(xué)改善和疾病活動度降低。ABO2203 耐受性良好，僅出現(xiàn) 1 級和 2 級不良事件，未發(fā)生細胞因子釋放綜合征。觀察到 B 細胞重建，以過渡期和初始 B 細胞為主。這些發(fā)現(xiàn)確立了 mRNA 編碼 TCE 作為一種強效且更安全的治療模式，用于 B 細胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病。

文章用mRNA編碼三特異性抗體P4107：結(jié)合CD19、CD3，把B細胞拉到T細胞附近，讓T細胞干掉B細胞；結(jié)合人血清白蛋白HSA，增加三特異性抗體在血中的半衰期，改善藥代動力學(xué)性質(zhì)

量化P4107和CD3、CD19的親和力（Blinatumomab是CD3、CD19雙特異性抗體）

P4107介導(dǎo)T細胞響應(yīng)B細胞激活、干掉B細胞（Blinatumomab是CD3、CD19雙特異性抗體，Inebilizumab是CD19單抗）

優(yōu)化出編碼P4107的mRNA，ABO2203 LNP遞送，體內(nèi)介導(dǎo)干掉血中B細胞

ABO2203 LNP還能介導(dǎo)干掉骨髓、腎臟、肺、脾臟中的B細胞

ABO2203 LNP還可以用來干掉B細胞腫瘤

ABO2203 LNP安全性

小鼠靜脈注射藥代動力學(xué)

小鼠靜脈注射IV和猴子皮下注射SC藥代動力學(xué)

ABO2203 LNP形式給藥，血中細胞因子濃度低于直接P4107蛋白形式給藥，暗示細胞因子風(fēng)暴風(fēng)險低

在3個自身免疫病（SLE系統(tǒng)性紅斑狼瘡，SS干燥綜合征，APS抗磷脂綜合征）引起的免疫性血小板減少癥IPT病人身上進行了試驗

給藥策略

通過追蹤LNP中脂質(zhì)3201反映LNP在病人體內(nèi)的藥代動力學(xué)

LNP介導(dǎo)病人體內(nèi)生成三特性抗體P4107

LNP介導(dǎo)干掉病人血中、骨髓中B細胞；治療3個月后，血中B細胞開始恢復(fù)

3個病人都緩解CR了

病人血小板恢復(fù)

SLE系統(tǒng)性紅斑狼瘡，SS干燥綜合征，APS抗磷脂綜合征基本分數(shù)降低，暗示治療有效

病人體征（溫度、血壓、心跳）穩(wěn)定

病人血生化、血細胞初期波動，后期恢復(fù)

B細胞被干掉，血中抗體減少（注射抗體預(yù)防感染）

C反應(yīng)蛋白初期波動，后期恢復(fù)

P4107蛋白形式給藥血中細胞因子波動大，LNP形式給藥血中細胞因子小幅升高，總體可控

流式細看3個病人B細胞亞型，治療后趨向過渡性Transitionnal和初始Na?ve亞型，暗示B細胞被干掉后重建（支撐文檔中有B亞群圈門詳細策略）

單細胞測序技術(shù)看治療后B亞型的變化，趨勢和流式數(shù)據(jù)一致，都指向B細胞重建

單細胞測序整合BCR測序，發(fā)現(xiàn)治療后除B亞型變化外，B細胞克隆也變小，再次暗示B細胞重建

LNP遞送的三特異性抗體是把B細胞拉到T細胞，讓T細胞干掉B細胞，B細胞看完，看T細胞：流式追蹤T細胞的變化，可以看到治療后期T細胞增加（支撐文檔中有T亞群圈門詳細策略）

單細胞測序看血中、骨髓中T細胞亞型，發(fā)現(xiàn)治療使T細胞趨向效應(yīng)亞型

單細胞測序整合TCR測序，看TCR多樣性：治療使TCR多樣性增加 – 呼應(yīng)調(diào)動T細胞干掉B細胞的設(shè)計

總圖：LNP遞送三特異性抗體（加了結(jié)合血清白蛋白的部分，所以是三特異性抗體，文中提法是T細胞接合器TCE）較直接蛋白形式給藥更溫和（不會讓血中細胞因子大幅升高），可深入各種組織清除B細胞

參考文獻：

Mengyan Wang, Tingting Liu, Qihua Dai, Jialin Teng, Yaping Wu, Jinchao Jia, et al. mRNA-encoding CD19-targeting T cell engager for refractory immune thrombocytopenia [J] Cell, 18 September 2026.

血小板的功能，一個常用的工具就是血小板清除抗體。Emfret貨號R300抗體是Antibodies for Mouse Platelet Depletion血小板清除抗體,是靶向小鼠血小板清除的抗體,是混合物,包含抗小鼠 GPIbα (CD42b) 的純化大鼠單克隆抗體。按 ?2 µg/g 動物體重? 靜脈注射（若需延長耗竭時間可用 4 µg/g），用無菌 PBS 稀釋至 100–200 µl 體積。注射后 ?60 分鐘內(nèi)可使血小板計數(shù)降低超過 95%?，耗竭效果通常可維持 2–4 天。??