Clodronate Liposomes是由荷蘭免疫學(xué)Nico Van Rooijen教授原研和開發(fā)，由其子女以Liposoma品牌推向商業(yè)化市場(chǎng)。該產(chǎn)品利用巨噬細(xì)胞的內(nèi)吞機(jī)制，將膜不通透性的氯膦酸鹽（clodronate）帶入單核巨噬細(xì)胞內(nèi)。在巨噬細(xì)胞溶酶體磷酸酶的作用下，釋放溶解在脂質(zhì)體水相中的氯膦酸，并累積在細(xì)胞內(nèi)。當(dāng)其達(dá)到一定濃度時(shí)可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞進(jìn)入凋亡過程，從而達(dá)到清除巨噬細(xì)胞的功能。
Clodronate Liposomes適用于多種注射方式，如靜脈注射、腹腔注射、皮下注射、鼻內(nèi)注射等。注射量與小鼠的體重、注射周期、注射方式以及實(shí)驗(yàn)?zāi)康挠嘘P(guān)。具體研究方案可以聯(lián)系荷蘭Liposoma合作伙伴靶點(diǎn)科技。
睪丸巨噬細(xì)胞（testicular macrophages, tMΦ）是睪丸間質(zhì)中數(shù)量最多的免疫細(xì)胞，約占間質(zhì)細(xì)胞20%，與Leydig細(xì)胞緊密相鄰，形成細(xì)胞質(zhì)交錯(cuò)結(jié)構(gòu)，被視為“生育力的守護(hù)者"。近年單細(xì)胞譜系研究將其分為兩個(gè)亞群：胚胎期即定植的卵黃囊來源“間質(zhì)tMΦ"和出生后兩周才遷入的骨髓來源“管周tMΦ"。前者高表達(dá)IL-10，維持局部免疫抑制并促進(jìn)睪酮合成；后者呈MHCII?，負(fù)責(zé)抗原呈遞與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞互作，協(xié)助清除精子發(fā)生過程中逸出的自身抗原，鞏固免疫豁免。睪丸巨噬細(xì)胞還分泌25-羥膽固醇、M-CSF和視黃酸等因子，直接刺激Leydig細(xì)胞甾體生成并支持精原干細(xì)胞增殖與分化。耗竭模型顯示，tMΦ缺失可使睪酮下降50%，精子發(fā)生早期阻滯，證明其在內(nèi)分泌和生殖功能中的雙重樞紐地位。
文獻(xiàn)一
Functional and phenotypic characteristics of testicular macrophages in experimental autoimmune orchitis (IF=5.2,Q1)
巨噬細(xì)胞清除方法：
使用50–60日齡的雄性Sprague–Dawley大鼠。預(yù)實(shí)驗(yàn)顯示，用30 G針頭經(jīng)睪丸白膜下直接注射PBS脂質(zhì)體會(huì)造成睪丸實(shí)質(zhì)損傷，因此后續(xù)實(shí)驗(yàn)均改為腹腔（i.p.）給藥。免疫組大鼠自免疫第0天起，每隔2–3天腹腔注射 2 ml Clodronate Liposomes（Clod-Lip，n = 12）或PBS脂質(zhì)體對(duì)照（PBS-lip，n = 15），直至免疫后第50–60天處死。
數(shù)據(jù)參考：
免疫過氧化物酶染色顯示，經(jīng)睪丸組織和佐劑免疫、并分別注射PBS脂質(zhì)體（A、C）或含氯膦酸鹽脂質(zhì)體（B、D）的大鼠睪丸切片中，ED1+（A、B）和ED2+（C、D）睪丸巨噬細(xì)胞的定位。睪丸中ED1+和ED2+巨噬細(xì)胞數(shù)量顯著減少。
文獻(xiàn)二
Pituitary-testicular axis in rats lacking testicular macrophages (IF=5.2,Q1)
巨噬細(xì)胞清除方法：
實(shí)驗(yàn)選用成年雄性Wistar大鼠。用30 G針頭在短暫麻醉下，向大鼠雙側(cè)睪丸內(nèi)各注射150 μL巨噬細(xì)胞清除劑、PBS-脂質(zhì)體（PBS-lp）或0.9% NaCl（每組15只）。分別于處理后第0、5、10與15天經(jīng)頸靜脈穿刺采血，血清置–20 °C保存，待測(cè)FSH、LH 與睪酮。第15天處死動(dòng)物，取出睪丸與附性腺器官稱重并做組織學(xué)檢查。每組另取5只大鼠，于處死前48 h腹腔注射2 ml 3%臺(tái)盼藍(lán)生理鹽水，以標(biāo)記睪丸巨噬細(xì)胞。
數(shù)據(jù)參考：
圖為處理后第15天，NaCl處理組（A）與巨噬細(xì)胞清除劑處理組（B）大鼠睪丸代表性間質(zhì)區(qū)。光鏡下，NaCl或PBS-lp注射組動(dòng)物巨噬細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)充滿臺(tái)盼藍(lán)陽性空泡，清晰可辨；Leydig細(xì)胞及曲細(xì)精管結(jié)構(gòu)正常（圖1A）。巨噬細(xì)胞清除劑處理組大鼠巨噬細(xì)胞缺失（圖1B），僅個(gè)別動(dòng)物偶見，數(shù)量不足正常值的2%（巨噬細(xì)胞清除劑組：7±5；PBS-lp組：430±16；NaCl組：418±32個(gè)/mm2間質(zhì)，mean±SEM，N=5）。除此之外，Leydig細(xì)胞及生精上皮結(jié)構(gòu)保持正常（圖1B）。
文獻(xiàn)三
The human chorionic gonadotrophin-induced inflammation-like response is enhanced in macrophage-depleted rat testes (IF=3.9,Q2)
巨噬細(xì)胞清除方法：
為清除睪丸巨噬細(xì)胞，成年雄性 Wistar 大鼠 在右側(cè)睪丸內(nèi)注射 150 μl 含 Cl?MDP（二氯亞甲基二膦酸）的脂質(zhì)體（Clodronate Liposomes），使用 30 G 針頭；左側(cè)睪丸注射等量0.9% NaCl作為對(duì)照。注射后 第10天，腹腔注射 EDS（75 mg/kg） 誘導(dǎo) Leydig 細(xì)胞凋亡，觀察清除巨噬細(xì)胞后的組織反應(yīng)。
數(shù)據(jù)參考：
圖5A：巨噬細(xì)胞缺失側(cè)（Cl?MDP）淋巴細(xì)胞數(shù)量激增13倍（12 h峰值），對(duì)照側(cè)僅2倍。
圖5B：巨噬細(xì)胞數(shù)量在右側(cè)始終接近零，左側(cè)在24–72 h升高2倍。
圖5C：Leydig細(xì)胞清除效率兩側(cè)一致（24 h內(nèi)消失），說明吞噬功能由浸潤單核細(xì)胞代償。
文獻(xiàn)四
In vivo manipulation (depletion versus activation) of testicular macrophages: central and local effects (IF=3.9,Q2)
巨噬細(xì)胞清除方法：
實(shí)驗(yàn)選用Wistar雄性大鼠。成年大鼠（70日齡），幼年大鼠在本實(shí)驗(yàn)室出生，每窩留8只幼仔，于22日齡進(jìn)行處理。在輕度麻醉下，用30 G針頭向睪丸內(nèi)注射：(i) 雙側(cè)各100 μL 巨噬細(xì)胞清除劑（雙側(cè)巨噬細(xì)胞耗竭組）；(ii) 右側(cè)100 μ巨噬細(xì)胞清除劑，左側(cè)100 μL 0.9 % NaCl（單側(cè)巨噬細(xì)胞耗竭組）；(iii) 雙側(cè)各100 μL MTP-PE-脂質(zhì)體（雙側(cè)巨噬細(xì)胞激活組）；(iv) 雙側(cè)各100 μL 0.9 % NaCl（對(duì)照組）。10天后斷頭處死，采集軀干血，血清置–20°C保存待測(cè)；并收集睪丸間質(zhì)液。雙側(cè)注射巨噬細(xì)胞清除劑、MTP-PE-lp或NaCl的每組中取5只，于處死前1天腹腔注射2 mL 3 %臺(tái)盼藍(lán)生理鹽水以標(biāo)記睪丸巨噬細(xì)胞。取右側(cè)睪丸置于Bouin-Hollande液固定，脫水后石蠟包埋，切片厚5 μm，行中性紅或HE染色。
數(shù)據(jù)參考：
Figure 2a–b：幼年大鼠注射巨噬細(xì)胞清除劑后，巨噬細(xì)胞幾乎消失，Leydig 細(xì)胞數(shù)量減少約 50%，但細(xì)胞大小不變。Figure 3A–C：巨噬細(xì)胞清除劑處理組幼年大鼠巨噬細(xì)胞數(shù)量顯著減少，Leydig 細(xì)胞數(shù)量顯著減少。
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